Organophosphatverbindungen (OPC) inhibieren das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) im synaptischen Spalt, was zu einer Akkumulation des endogenen Liganden Acetylcholin (ACh) führt. Die Überstimulation infolge der übermäßigen Bindung von ACh an muskarinische (mAChR) und nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) führt zu einer cholinergen Krise, die zum Tod aufgrund zentralen und peripheren Atemversagens führt. Die Effektivität etablierter Antidote (Oxime, Atropin) ist, insbesondere bei Soman-, Tabun- und Novichok-Vergiftungen, limitiert. Wirkstoffe mit direkter Interaktion am nAChR, etwa positiv allosterische Modulatoren, die als „Resensitizer“ den normalen Rezeptorstatus und damit die Funktion der Atemmuskulatur wiederherstellen, sind ein innovativer Ansatz.
Der Methyltransferase-Inhibitor UNC0642 kann die Muskelkraft in mit Soman vergifteten Rattendiaphragmen wiederherstellen. Ausgehend von dessen chemischer Grundstruktur wurden Derivate synthetisiert, die mittels strukturbasiertem Molecular Modeling vorgeschlagen wurden. Die Bindungsaffinität zur orthosterischen Bindungsstelle des nAChR wurde mit einem eigens entwickelten Szintillation Proximity Assay (SPA) untersucht. Affinitätskonstante (pKi) sowie das Bindungsprofil wurden mittels spezifischer Bindungsanalyse berechnet. Darüber hinaus wurden Affinitätssteigerungen der [3H]Epibatidin-Bindung, die möglicherweise auf modulierende Effekte am nAChR hindeuten, analysiert. UNC0646 sowie UNC0379 zeigten eine solche resultierende biphasische Bindung.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der iterative Prozess aus Molecular Modeling, zielgerichteter Synthese und pharmakologischer Testung ein entscheidender Schritt in der Arzneimittelentwicklung ist. Die hierbei gewonnenen Affinitätsdaten, gepaart mit Informationen zur Rezeptorfunktionalität, können bei der Entwicklung einer Therapie gegen Nervenkampfstoffvergiftungen von großem Nutzen sein.
Wehmedizinische Monatsschrift 1-2/2026: Den ausführlichen Artikel lesen Sie hier.
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